Résultat du programme, porté par Guy LENAERS, démembrement génétique des Neuropathies Optiques Héréditaires chez les enfants.

Equipe MitoLab, Unité UMR CNRS 6015, Inserm U1083

Les neuropathies optiques héréditaires (NOH) de l’enfant sont des maladies affectant précocement et sévèrement la vision avant 10 ans. Longtemps leurs existences ont été réfutées, et de ce fait elles sont en général mal diagnostiquées, comparativement aux NOH de l’adulte. Elles résultent d’une transmission récessive pour laquelle actuellement peu de gènes sont connus. Seules quelques mutations dans WFS1 et RTN4IP1 dans une dizaine de familles que nous avons identifiées, et dans NDUFS2 et ACO2 dans deux familles identifiées par d’autres équipes ont été publiées, augurant que des mutations dans d’autres gènes encore inconnus soient responsables de cette maladie.

Par ailleurs, notons que les symptômes visuels peuvent chez les enfants souvent être associés à d’autres atteintes sensorielles comme une surdité, ou métaboliques comme un diabète.

Nous avons entrepris ce projet en séquençant 83 ADN de patients de moins de 12 ans présentant une NOH isolée ou syndromique. L’âge des patients était compris entre 5 ans et 12 ans, sauf deux cas de 1 et 3 ans, présentant une NOH syndromique très sévère. Pratiquement, nous avons utilisé les méthodes de séquençage nouvelle génération (NGS) d’un panel de gènes avérés ou candidats de NOH. Après analyse et filtrage des données de séquençage NGS, nous avons identifié 27 patients pour lesquels une ou deux mutations étaient potentiellement causales de la maladie, dont un tiers dans des gènes non encore décrits comme responsables de cette maladie. Ces mutations ont été vérifiées par une méthode de séquençage classique, puis leur ségrégation étudiée au sein de leur famille, lorsque les échantillons d’ADN étaient disponibles.

Nos résultats confirment d’une part l’existence de nouvelles mutations dans les gènes précédemment identifiés et publiés, ainsi que dans de nouveaux gènes dont l’implication dans les NOHs de l’enfant n’était pas connue. De ce fait, nos travaux permettent d’améliorer le diagnostic génétique précoce de ces maladies, et de réduire l’errance de diagnostic de ces jeunes patients. A la clé, ces données permettent de caractériser et stratifier la cohorte de jeunes patients recrutés au CHU d’Angers, et plus généralement en France, et ainsi anticiper sur les développements et essais thérapeutiques à venir, avant que la perte visuelle ne soit trop importante.

L’envers de ces résultats est que pour deux tiers des patients aucun diagnostic moléculaire n’a pu être établi, suggérant que d’autres gènes non encore identifiés soient impliqués dans ces pathologies. Afin de pallier à cette situation, nous utiliserons de nouvelles technologies de séquençage, comme celui de l’exome, récemment mis en place dans l’équipe par l’acquisition d’un séquenceur Illumina, puis en cas de nouvel échec, du génome complet au travers d’un programme national de séquençage des maladies mitochondriales.

Une fois, le diagnostic moléculaire établi, certains nouveaux gènes identifiés ont été et seront étudiés en terme de mécanismes pathologiques, en caractérisant précisément les altérations de la physiologie mitochondriale par l’ensemble des techniques développées au laboratoire. Cette approche essentielle permet d’identifier les voies métaboliques impliquées dans ces maladies, et de construire des hypothèses thérapeutiques rationnelles que l’on peut éprouver sur les cellules de patients. A terme, cette démarche permettra de revenir vers les patients et leur proposer des essais cliniques.

Ce travail a été réalisé à l’interface entre le CHU et l’Université d’Angers, essentiellement par le Dr. Patrizia Bonneau, le Dr. Majida Charif et Mme Morgane LeMao.

Deux publications relatant une partie de ces résultats ont été publiées dans JAMA Neurology (Neurologic Phenotypes Associated With Mutations in RTN4IP1 (OPA10) in Children and Young Adults. PMID:29181510) et Brain (Mutations in DNM1L, as in OPA1, result in dominant optic atrophy despite opposite effects on mitochondrial fusion and fission. PMID:28969390) en 2017, mentionnant le soutien de la Fondation VISIO dans les remerciements.

Plusieurs manuscrits sont en préparation et seront soumis pour publication dans les prochains mois.

Fort de notre expertise dans le diagnostic moléculaire des Neuropathies Optiques Héréditaires, un projet Européen a été déposé en Février 2019, en réponse à l’appel d’offre European Join Program on Rare Diseases incluant 8 partenaires, 2 de France, 2 d’Italie, 1 Allemand, 1 Polonais, 1 Tchécoslovaque et 1 Anglais, dont l’équipe d’Angers assurera la coordination, si celui-ci est sélectionné.

L’équipe Mitolab se joint à moi pour remercier la Fondation VISIO pour sa confiance et son soutien à ce programme de recherche.

Dr. Guy Lenaers