Génétique et physiopathologie des Neuropathies Optiques Héréditaires chez l'enfant

Les Neuropathies Optiques Héréditaires (NOH) représentent la forme la plus fréquente de cécité génétique, liée à une dégénérescence des Cellules Ganglionnaires de la Rétine, neurones qui traduisent l’information visuelle de la rétine au cerveau. Notre équipe est à l’origine de l’identification des principaux gènes impliqués dans cette maladie, et assure un diagnostic national pour tous les patients atteints. A l’heure actuelle, s’il est possible de rendre un diagnostic génétique à deux tiers des patients adultes, ce taux est bien moindre pour de jeunes enfants, et les mécanismes physiopathologies, s’ils apparaissent toujours liés à une atteinte mitochondriale, semblent indépendants de la dynamique mitochondriale, comme dans les formes dominantes affectant les adultes.

Découvez l'article du Ouest France 

Découvrez le reportage de France 3 sur ce programme de recherche 

Présentation du programme 

Jusqu’à présent, seuls 3 gènes récessifs de NOH précoce ont été identifiés, ne permettant un diagnostic génétique que pour une fraction très restreinte de la cohorte de jeunes patients.

Nous proposons de chercher rétrospectivement par les techniques de NGS l’origine génétique des NOH chez 60 patients d’âge inférieur à 12 ans, et caractériser la physiologie des fibroblastes cutanés de ceux pour lesquels un diagnostic moléculaire aura été établi, dans la perspective d’améliorer le conseil génétique et de définir des voies thérapeutiques permettant de ralentir l’évolution de la perte de vision chez ces enfants.

Résultats attendus

Ce travail aboutira l’identification de nouveaux gènes et mutations responsables de NOH de l’enfant, pour lesquels les mécanismes physiopathologiques seront caractérisés. Un recoupement avec les gènes de NOH actuellement identifiés permettra d’identifier de nouvelles voies métaboliques responsables de l’altération de la physiologie des cellules ganglionnaires de la rétine.

Finalité et enjeux

Ce travail aboutira à une meilleure prise en charge des NOH de l’enfant. D’une part il permettra d’améliorer le démembrement génétique de cette maladie en permettant un diagnostic moléculaire précoce, avant qu’une atteinte sévère n’affecte leur vision. D’autre part, il contribuera à l’identification de nouvelles causes pathologiques responsables de la dégénérescence du nerf optique, ce qui permettra d’anticiper sur de futurs traitements préventifs.

Originalité et dimension novatrice

Ce projet s’inscrit dans une démarche médicale et scientifique initiée il y a 16 ans suite à l’identification du gène majeur des NOH OPA1, qui affecte essentiellement la vision chez des personnes adultes. L’originalité de notre projet repose sur le fait que très peu de résultats jusqu’à présent concernent les NOH de l’enfant, qui sont essentiellement liées à des formes récessives liés à des altérations mitochondriales indépendantes de la dynamique mitochondriale, d’où le besoin d’identifier de nouveaux gènes responsables de cette forme précoce et d’élaborer un savoir-faire nouveau dans la caractérisation physiopathologique de ces maladies.

Le porteur du projet et son équipe

Le Docteur Guy LENAERS : Directeur de recherche au CNRS, Directeur de l’équipe MitoLab (Unité Mixte CNRS    6214, Inserm 1083), Directeur du Pôle de Recherche et d’Enseignement en Médecine Mitochondriale au CHU et à l’Université d’Angers.

Spécialiste des Neuropathies Optiques Héréditaires, le Dr Lenaers travaille depuis 16 ans dans ce domaine depuis la découverte du gène OPA1, responsable de la majorité des cas d’Atrophie Optique Dominante chez l’adulte. Il étudie la génétique, la physiopathologie et les voies thérapeutiques pour traiter les Neuropathies Optiques Héréditaires d’abord à l’Université de Toulouse (2000-2004), puis à l’Institut des Neurosciences de Montpellier (2004-2014) aux côtés du Pr Christian Hamel, et enfin au CHU + Univ d’Angers depuis 2015, PREMMi) -  35 publications dans le domaine des NOH depuis l’an 2000.

L’équipe MitoLab :

Elle étudie les maladies mitochondriales héréditaires associées aux altérations de la dynamique mitochondriale et aux déficits du complexe I de la chaine respiratoire, en lien avec un recrutement important de patients au CHU. Elle compte 3 PU-PH, 3 MCU-PH, 3 PH, 2 MCF, 3 AHU, 9 ingénieurs/AI/techniciens, 5 étudiants en thèse, 1 DR et une secrétaire. Elle est au cœur du projet PREMMi, qui développe une dynamique autour de la recherche en Médecine Mitochondriale appliquée aux maladies communes, et ce au travers d’interactions nombreuses avec 4 unités/équipes de recherche Angevines et 9 services hospitaliers du CHU d’Angers, dont le service d’ophtalmologie.

Spécificités de l’équipe, principaux travaux conduits, nombre de publications :

Dans le cadre du projet PREMMi, et grâce au soutien territorial (CHU et Univ. d’Angers, Région Pays de la Loire, Angers Loire Métropole) l’équipe de recherche a pu renforcer 3 axes technologiques majeurs : la génétique et génomique, la métabolomique et l’imagerie cellulaire. Le projet présenté bénéficiera directement de ces investissements technologiques; le concept étant de favoriser l’émergence d’une médecine de précision, en particulier pour les cohortes de patients caractérisés au CHU, dont le service d’Ophtalmologie.

Les principaux travaux conduits par l’équipe concernent l’identification clinique et génétique des maladies héréditaires mitochondriales, la caractérisation physiopathologique de leur étiologie, et la recherche de solutions thérapeutiques, essentiellement sur des bases pharmacologiques et géniques.

Sur les 5 dernières années, l’équipe a produit plus de 150 publications avec un facteur d’impact moyen de 5,26.